射頻、微波消融設備同品種臨床評價注冊審查指導原則

為進一步規(guī)范射頻、微波消融設備的同品種臨床評價，撰寫本指導原則。旨在指導注冊申請人對射頻、微波消融設備開展同品種臨床評價，同時也為技術審評部門審評射頻、微波消融設備同品種臨床評價資料提供參考。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則的相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

射頻消融設備分類編碼為01-03-02，微波消融設備分類編碼為01-04-01。 本指導原則基于《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（下文簡稱通則）并結合消融類產(chǎn)品的特點制定，適用于射頻、微波消融類設備的臨床評價工作。

射頻消融是通過與射頻消融主機相連的射頻消融電極傳輸頻率大于100KHZ但不超過5MHz的電磁波對目標病變來進行消融治療。微波消融是通過與微波消融主機相連的微波消融針對體內(nèi)病變組織傳輸頻率大于300MHz但不超過30GHz的電磁波進行消融治療。

本指導原則涵蓋的射頻和微波消融設備適用范圍主要包括治療肝臟腫瘤、甲狀腺良性結節(jié)。本指導原則不包括用于心臟消融的設備，用于靜脈消融的設備可參考該導則中的適用部分。

若擬申報產(chǎn)品或擬申報產(chǎn)品的某種關鍵器件具有全新的技術特性（如采用了全新的工作原理、設計等），或擬申報產(chǎn)品具有全新的臨床適用范圍，且已有臨床數(shù)據(jù)無法證明擬申報產(chǎn)品安全有效的，需要考慮通過臨床試驗來獲得臨床數(shù)據(jù)。

本指導原則定義的臨床評價方式是在通則《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的框架和基礎上，針對射頻消融和微波消融設備同品種比對的技術審查要求進行細化。

二、同品種臨床評價項目及要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展射頻和微波消融設備的臨床評價時，可選用一個或多個同品種產(chǎn)品進行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術特征相同或相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

（二）適用范圍及臨床使用相關信息的對比

對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性。

適用范圍通常按照配合器械加適應證的方式進行規(guī)范。如用于肝臟消融的射頻消融主機適用范圍建議規(guī)范為：與本公司生產(chǎn)的內(nèi)冷或注水消融電極配合使用，用于人體肝臟腫瘤組織的消融。

說明書需結合臨床評價資料和診療指南進一步明確適用的消融組織的大小、位置等信息。例如適用于部分或完全消融不能進行切除的肝臟腫瘤，病灶直徑≤3cm，病灶距肝門、膽囊、腸道應不小于1.5cm，并與膈面應無粘連；用于甲狀腺良性結節(jié)，結節(jié)直徑≥2cm，實性＞80%、進行性增大、出現(xiàn)壓迫癥狀。對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性。建議重點關注以下幾點：

1. 適應證：如疾病的類型、嚴重程度等，若適用范圍包括多個適應證，需明確每個適應證對應的消融針型號；

  2. 適用部位：需提供詳細信息，包括消融部位、病變尺寸、數(shù)量、與周圍組織的位置關系等。消融部位：例如不能進行切除的肝臟腫瘤；病變尺寸、數(shù)量、與周圍組織的位置關系：例如不適合手術切除的直徑≤3cm的腫瘤，病灶距肝門、膽囊、腸道應不小于1.5cm，并與膈面應無粘連；

3. 使用方法：需明確消融針的消融路徑（例如，經(jīng)皮、經(jīng)內(nèi)窺鏡或開腹）以及可支持的影像引導方式（例如，超聲引導、CT引導或MRI引導），如涉及多針消融還需對消融針的排布提供指導信息；

4. 禁忌證、警告及預防措施等；

（三）技術特征的對比

申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術特征的具體對比項目，建議重點考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：

1. 結構組成

對比申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結構組成、工作原理（例如，明確反饋機制）、性能等，特別是關鍵組件。

射頻消融設備通常包括主機、射頻消融電極、灌注泵（如適用）、線纜、連接器、通道（如適用）、腳踏開關等部件。射頻消融電極還需明確單雙極、電極形狀、熱電偶（如適用）、多針尖伸展性、冷循環(huán)型或者灌注型等，建議以提供剖面或三維結構圖的形式說明射頻消融電極的結構。

微波消融設備通常包括主機（含微波源）、微波消融針（含微波輻射區(qū)）、輸出線纜、測溫針（如適用）、腳踏開關等部件，建議以提供剖面或三維結構圖的形式說明微波消融針的結構。

2. 產(chǎn)品性能、功能及其他關鍵技術特征

需以“主機+附件”方式評價全部輸出模式，每一輸出模式需單獨評價，即每一種輸出模式的安全有效性均需得到驗證。性能比對建議重點考慮以下內(nèi)容的適用項：

（1）主機性能：射頻消融主機需關注工作頻率、射頻輸出功率范圍及精度（如適用）、功率曲線、峰值系數(shù)（如適用）、最大輸出功率、每通道最大輸出功率（如適用）、最大輸出電壓、溫度測量范圍及精度（針桿溫度、組織溫度）、溫度控制范圍及精度（針桿溫度、組織溫度）、時間設定范圍及精度、冷卻或灌注系統(tǒng)（如適用）、阻抗測量范圍和精度、脈寬控制范圍和精度（如適用）、額定負載及負載范圍、溫升速率、脈沖射頻頻率（如適用）和脈沖持續(xù)時間（如適用）等；

微波消融主機主要關注工作頻率、輸出功率范圍及精度（如適用）、額定負載、定時器設定范圍和精度、冷卻系統(tǒng)、溫度測量范圍及精度（針桿溫度、組織溫度）、溫度控制范圍及精度（針桿溫度、組織溫度）、溫升速率、超溫保護等。

（2）電極性能：射頻消融電極需關注物理尺寸（包括長度、裸露區(qū)長度、外徑等）、傳導電阻、熱電偶精確度（如適用）、材料（針桿材料、絕緣材料、涂層等）、導電性、中性電極電容性（如適用）、布針（如適用）、額定附件電壓等；

微波消融針需關注物理尺寸（包括長度、微波輻射區(qū)尺寸、外徑等）、可耐受最大輸出功率、消融針材料和涂層（包括天線、針桿和微波輻射區(qū)）、桿溫檢測等；

（3）灌注泵和線纜（如適用）：流量、流速（如適用）、壓力（如適用）；

（4）軟件核心功能：軟件一般涉及輸出能量的調(diào)節(jié)和控制，如有其他軟件核心功能，建議注冊申請人提供申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的相關比對信息如算法原理等；

（5）離體組織比對：對于每一種輸出模式，需提供其在離體組織上申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的消融量效關系比對。不同輸出模式在進行試驗時需選擇與該輸出模式所匹配的一種或幾種最典型射頻消融電極或微波消融針。射頻消融電極典型性選擇需考慮直徑、阻抗和裸露區(qū)尺寸，微波消融針典型性選擇需考慮直徑、微波輻射區(qū)尺寸。離體組織試驗可選擇最大和典型輸出治療參數(shù)下進行試驗，其對應的消融時間需能反應臨床上使用的推薦時間，如有多個時間，需選擇典型時間和最大時間。

在離體組織上進行的對比，代表性離體組織的選擇需評價消融治療對于擬選代表性離體組織和目標組織的等效性，如適應證為肝臟的消融可考慮選擇新鮮的動物肝臟或有合理理由的話也可以選擇其他組織進行實驗。

離體組織試驗需根據(jù)實際配用情況對申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品分別開展。試驗操作需盡可能模擬臨床真實使用，例如測溫針的排布。需選擇消融范圍盡可能相似的產(chǎn)品作為對比器械。對于支持多路同時輸出的設備，除上述研究外，還需針對在相同布針條件下多針的消融方式進行離體組織試驗，以判斷多針消融時所產(chǎn)生的消融區(qū)域的尺寸和形態(tài)差異。

記錄消融區(qū)域的尺寸（一般記錄最大消融切面的長徑、短徑和前沖距離）和形態(tài)（通常為球形或橢球型），比對申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品消融范圍與輸出能量、作用時間和溫度（如適用）的量效關系。試驗過程中需觀察消融針是否出現(xiàn)黏連及斷針情況。測試結果需盡量通過病理檢測并輔以帶尺寸測量的圖片進行展示，并通過合理的接受標準對測試結果進行充分分析。          

（四）差異性部分的安全有效性證據(jù)

注冊申請人可將申報產(chǎn)品與一個或多個同品種產(chǎn)品進行對比，詳述二者的相同性和差異性。針對差異性，提交差異不對申報產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響的支持資料，從而論證申報產(chǎn)品的安全有效性。

1.在申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的關鍵設計結構（例如射頻消融電極的裸露區(qū)設計，微波消融針微波輻射區(qū)設計）、軟件核心功能、適用范圍和使用方法不存在差異的前提下：

（1）申報產(chǎn)品的主要輸出能量特性（例如，針對射頻消融設備，包括但不限于工作頻率、功率曲線、額定負載、控制方式；針對微波消融設備，包括但不限于輸出功率、工作頻率、駐波比）與同品種產(chǎn)品一致，同時申報產(chǎn)品的離體組織試驗中最大消融區(qū)域尺寸不大于同品種產(chǎn)品、最大消融區(qū)域形態(tài)和溫升速率與同品種產(chǎn)品一致，可不考慮進行動物試驗。針對其他性能參數(shù)，注冊申請人還需結合同類產(chǎn)品在臨床使用中的具體情況論述相關參數(shù)設置的合理性，并提供該性能參數(shù)下有效性的數(shù)據(jù)如同類產(chǎn)品使用的臨床數(shù)據(jù)等。

（2）申報產(chǎn)品的主要能量輸出特性（例如，針對射頻消融設備，申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品如工作頻率、功率曲線、額定阻抗、控制方式；針對微波消融設備，申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品如工作頻率、駐波比）與同品種產(chǎn)品存在一定差異或申報產(chǎn)品的離體組織試驗最大消融區(qū)域尺寸大于同品種產(chǎn)品或最大消融區(qū)域形態(tài)與同品種產(chǎn)品不一致或溫升速率不一致，則注冊申請人在明確申報產(chǎn)品性能參數(shù)設定依據(jù)的基礎上，根據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》進行分析開展動物試驗的必要性，進一步提供申報產(chǎn)品動物試驗數(shù)據(jù)。

2. 動物試驗要求

注冊申請人在性能和離體組織比對的基礎上通過動物試驗提供申報產(chǎn)品的安全有效性證據(jù)。在動物試驗中推薦設立對照組，建議選用同品種產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，試驗組和對照組可各消融同一動物同一器官部位互不影響的消融點，也可消融不同動物相同部位的消融點，消融點至少各選一個。需選擇可能引起額外風險的模式（例如離體組織最大消融區(qū)域尺寸大于同品種的模式）以及該模式下的典型輸出參數(shù)進行動物試驗。動物試驗設計需能證明申報產(chǎn)品在體內(nèi)應用的安全有效性，若注冊申請人宣稱申報產(chǎn)品需配合其他器械使用，應按臨床實際使用情況開展驗證確認。 

注冊申請人需考慮選取動物模型的代表性和合理性，一般可選擇大型動物如豬、犬作為試驗動物。注冊申請人需在動物試驗中考慮根據(jù)適用范圍選取對應的組織和部位，動物研究可不構建病理模型。動物數(shù)量宜充分保證試驗結果具有可靠性，且符合3R原則。適當時，可在同一只動物多個組織部位使用器械。如有多個觀察時間點，每一觀察點的動物數(shù)量均需保證試驗結果具有可靠性。

注冊申請人需根據(jù)試驗目的設定動物試驗合理的觀察周期，如術后即刻、術后7天（如適用），并提供相應的理由。以肝腫瘤、甲狀腺良性結節(jié)為目的的消融，可以考慮術后即刻至一定時間的隨訪時間的臨床不良反應（如消融部位為肝臟可觀察是否發(fā)生門脈血栓、膽道并發(fā)癥、臨近器官損傷等癥狀；如消融部位為甲狀腺可觀察是否發(fā)生呼吸不暢、聲音嘶啞、喉梗阻、喉返神經(jīng)損傷、聲帶水腫和血管損傷等癥狀）、影像下消融范圍、術后血常規(guī)血生化指標以及病理解剖等。如果涉及新的影像引導方式或新的消融電極材料，也需在動物試驗中評估影像下消融電極的清晰度。

若申報產(chǎn)品的部分測試或研究結果與同品種產(chǎn)品存在差異，需結合申報產(chǎn)品的臨床使用場景、已上市同類產(chǎn)品的情況、申報產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)（如有）、臨床診療要求等資料，綜合分析申報產(chǎn)品的臨床可接受性，若已有數(shù)據(jù)無法證明申報產(chǎn)品安全有效，必要時提交自身臨床數(shù)據(jù)。

（五）同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)

建議參考《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》要求，提交同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)；臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)（以下簡稱臨床數(shù)據(jù)）可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學文獻和合法獲得的相應數(shù)據(jù)，包括臨床試驗數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)等。

三、說明書使用信息規(guī)范

需在說明書根據(jù)臨床診療指南或專家共識規(guī)范適應證和禁忌證。

需在說明書中公布離體組織和動物試驗（如適用）研究結果，及多針或重復消融的操作方法（包括如何在病灶中重新定位、布針間距等），每一附件對應的典型功率和最大使用功率、器械的預期性能，以及不同模式的使用場景、使用方法、使用注意事項等。

四、參考文獻

[1]《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（2021年第73號通告）

[2]《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委 2022年第28號公告）

[3]《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》（2018年第6號通告）

[4]《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（2021年第75號）

[5]《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則　第二部分：試驗設計、實施質量保證》（2021年第75號）